歐盟醫(yī)療器械產(chǎn)品CE臨床評(píng)價(jià)

　　歐盟醫(yī)療器械CE臨床評(píng)價(jià)

　　2016年6月，歐盟委員會(huì)(European Commission)發(fā)布了第四版醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)的指導(dǎo)原則(MEDDEV 2.7.1 Rev. 4)。與2009年第三版的醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則相比，第四版最直觀的變化就是文件的頁(yè)數(shù)從46頁(yè)變?yōu)榱?5頁(yè)，更新的版本不僅包含了新的要求，還有對(duì)以前要求的進(jìn)一步細(xì)化，擴(kuò)展和澄清，同時(shí)還有一些舉例以幫助生產(chǎn)商實(shí)施臨床評(píng)價(jià)。

　　歐盟醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)指南于進(jìn)行了第四次修訂MEDDEV 2.7.1第四版的大變化之一，就是證明“實(shí)質(zhì)等同”的難度要比之前大很多。關(guān)鍵的要求就是一個(gè)器械必須滿足所有三個(gè)一般標(biāo)準(zhǔn)(臨床、技術(shù)和生物)才能證明“實(shí)質(zhì)等同”。另外，MEDDEV 2.7.1第四版還要求制造商在器械的技術(shù)文檔中包含對(duì)比器械的支持性非臨床信息(如臨床前報(bào)告)，也就是說(shuō)，制造商必須能夠完全獲取(也就是“擁有”)對(duì)比器械的技術(shù)文檔/設(shè)計(jì)卷宗。在臨床評(píng)價(jià)過(guò)程中，采用的相關(guān)臨床數(shù)據(jù)必須來(lái)源于符合醫(yī)療器械指令MDD/有源植入性醫(yī)療器械指令A(yù)IMDD要求的醫(yī)療器械，認(rèn)識(shí)到這一點(diǎn)很重要。

　　實(shí)施日期

　　MEDDEV2.7/1從性質(zhì)上來(lái)說(shuō)是一份指導(dǎo)原則，所以它沒(méi)有所謂的“生效日期”，由每一個(gè)公告機(jī)構(gòu)自行決定第三版的“實(shí)施日期”。目前大多數(shù)的公告機(jī)構(gòu)已經(jīng)不再接受基于第三版指導(dǎo)原則的臨床評(píng)價(jià)報(bào)告;之前按照第三版完成臨床評(píng)價(jià)獲得CE證書的產(chǎn)品也會(huì)在監(jiān)督審核的時(shí)候被要求按照第四版進(jìn)行補(bǔ)充評(píng)價(jià)。

　　此外，該指導(dǎo)原則的發(fā)布時(shí)間碰巧在2016年6月15日MDR(草稿)文本發(fā)布之后，所以指導(dǎo)原則的要求也與新法規(guī)的臨床評(píng)價(jià)的要求較為接近。所以該指導(dǎo)原則也可以作為向新法規(guī)過(guò)度的一個(gè)工具。

　　臨床評(píng)價(jià)

　　第四版的指導(dǎo)原則雖然提出新的要求或者更新以前的要求，但是并沒(méi)有觸及臨床評(píng)價(jià)的框架。那么什么是臨床評(píng)價(jià)呢?臨床評(píng)價(jià)是方法學(xué)上合理的持續(xù)程序,用來(lái)收集,評(píng)價(jià)并分析與醫(yī)療器械有關(guān)的臨床數(shù)據(jù),并分析當(dāng)按照制造商的說(shuō)明書使用器械時(shí),是否有足夠的臨床證據(jù)以符合安全和性能方面的基本要求。我們可以簡(jiǎn)單的理解為：

　　數(shù)據(jù)+專家評(píng)價(jià)=臨床評(píng)價(jià)

　　數(shù)據(jù)

　　來(lái)源有很多種，包括公開(kāi)的(臨床)文獻(xiàn)(8.2)以及生產(chǎn)商自己持有的數(shù)據(jù)(8.1)，例如：實(shí)驗(yàn)室測(cè)試數(shù)據(jù)，臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)告，驗(yàn)證和確認(rèn)報(bào)告，臨床實(shí)驗(yàn)報(bào)告，上市后反饋，(同類產(chǎn)品)不良事件數(shù)據(jù)等。對(duì)于是否需要包含實(shí)際的臨床實(shí)驗(yàn)報(bào)告主要取決于(1)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)和/或(2)目前的數(shù)據(jù)是否足夠充分以支持產(chǎn)品的安全性和有效性。特別地，目前新的醫(yī)療器械法規(guī)(Regulation (EU) 2017/745)提出了更高的要求，針對(duì)植入醫(yī)療器械和第三類醫(yī)療器械，默認(rèn)地要求提供實(shí)際的臨床實(shí)驗(yàn)報(bào)告，除非生產(chǎn)商能夠提供合理的論證說(shuō)明為什么可以采取其他路徑。

　　對(duì)于公開(kāi)的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，必須是申請(qǐng)產(chǎn)品相關(guān)的數(shù)據(jù)或者與等同產(chǎn)品相關(guān)的數(shù)據(jù)。原本在第三版指導(dǎo)原則中，“等同”僅僅只是一個(gè)腳注，說(shuō)明等同是指在臨床，技術(shù)和生物三方面等同。而到了第四版，“等同”的要求變成了一個(gè)完整的附錄，附錄中列舉了所有建立等同時(shí)需要考慮的因素。如果比對(duì)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)差異,則需要全面公開(kāi)和評(píng)估，給出說(shuō)明為什么這些差異對(duì)擬評(píng)價(jià)器械的臨床性能和臨床安全性沒(méi)有顯著影響;此外，指導(dǎo)原則還要求公告機(jī)構(gòu)“挑戰(zhàn)”生產(chǎn)商獲得等同產(chǎn)品數(shù)據(jù)的能力，這對(duì)國(guó)內(nèi)的生產(chǎn)商來(lái)說(shuō)也是一個(gè)難點(diǎn)。(附注：國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的臨床評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則，也說(shuō)明了制造商獲得對(duì)比產(chǎn)品數(shù)據(jù)的合法性，必要時(shí)，需要提供對(duì)比產(chǎn)品制造商的授權(quán)書。)

　　此外，對(duì)于公開(kāi)文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)搜集，國(guó)內(nèi)的生產(chǎn)商還有一個(gè)常見(jiàn)的錯(cuò)誤，即沒(méi)有預(yù)先建立一個(gè)搜索的策略，該策略必須囊括所有適用的數(shù)據(jù)(無(wú)論是正面的還是負(fù)面的)，而不是選取僅僅是“好的”文獻(xiàn)。

　　在第四版的要求中，僅僅獲得臨床數(shù)據(jù)是沒(méi)有用的，還需要“運(yùn)用”這些數(shù)據(jù)來(lái)證明申請(qǐng)產(chǎn)品的臨床安全性和有效性。“運(yùn)用”包括：

　　1.評(píng)價(jià)要進(jìn)行的是現(xiàn)行有效技術(shù)(State of the Art)的評(píng)估

　　2.評(píng)價(jià)分析器械/等同器械的數(shù)據(jù)

　　3.安全的要求(ER1);

　　4.風(fēng)險(xiǎn)收益比的要求(ER3);

　　5.性能的要求(ER3);

　　6.副作用的可接受度(ER6);

　　7.決定是否需要進(jìn)行上市后的臨床跟蹤;

　　在分析的過(guò)程中，第四版更注重引入“統(tǒng)計(jì)分析”的方法，包括：

　　1.數(shù)據(jù)評(píng)估和加權(quán)(第9節(jié)和附錄6)

　　2.數(shù)據(jù)分析和證實(shí)符合性(第10節(jié)和附錄7)

　　第四版的指導(dǎo)原則還對(duì)“專家”提出了明確的要求，包括資質(zhì)要求以及“利益聲明”的要求。資質(zhì)要求每一個(gè)評(píng)審人員具有高等學(xué)歷以及5年專業(yè)的工作經(jīng)歷(或不具備高等學(xué)歷時(shí)，10年專業(yè)工作經(jīng)歷)。工作經(jīng)歷并不單純的指醫(yī)學(xué)的經(jīng)歷。常見(jiàn)的模式是臨床評(píng)價(jià)由生產(chǎn)商的產(chǎn)品專家準(zhǔn)備，因?yàn)闆](méi)有人比生產(chǎn)商自己更了解他們的產(chǎn)品，那么對(duì)于產(chǎn)品專家來(lái)說(shuō)，其工作經(jīng)歷就應(yīng)當(dāng)是與改產(chǎn)品研發(fā)相關(guān)的經(jīng)歷。此外，臨床評(píng)價(jià)報(bào)告應(yīng)當(dāng)由移民臨床專家進(jìn)行審核，那么對(duì)于臨床專家來(lái)說(shuō)，就需要有相關(guān)的臨床工作經(jīng)歷，而且其臨床工作經(jīng)歷應(yīng)該確保其熟悉該產(chǎn)品的臨床適用。

　　臨床評(píng)價(jià)報(bào)告

　　按照第四版指導(dǎo)原則的要求，臨床評(píng)價(jià)報(bào)告應(yīng)當(dāng)包含以下內(nèi)容：

　　(一)概要

　　(二)臨床評(píng)價(jià)的范圍

　　(三)臨床評(píng)價(jià)的背景：當(dāng)前的知識(shí)，最新的技術(shù)水平

　　(四)評(píng)價(jià)的設(shè)備

　　4.1 評(píng)價(jià)的類型

　　4.2 等同性說(shuō)明

　　4.3 制造商產(chǎn)生和持有的臨床數(shù)據(jù)

　　4.4 來(lái)自于文件的臨床數(shù)據(jù)

　　4.5 臨床數(shù)據(jù)的總結(jié)和審核

　　4.6 臨床數(shù)據(jù)的分析

　　(五)結(jié)論

　　(六)下次臨床評(píng)價(jià)的日期

　　(七)日期和簽名

　　(八)負(fù)責(zé)臨床評(píng)價(jià)的評(píng)價(jià)者的資質(zhì)

　　(九)參考

　　臨床評(píng)價(jià)報(bào)告還應(yīng)當(dāng)確定并論證定期更新的頻率：

　　1.如果有嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)或者沒(méi)有良好的建立風(fēng)險(xiǎn)，則至少每年1次

　　2.如果沒(méi)有嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)并且已經(jīng)良好地建立了風(fēng)險(xiǎn)，則2-5年一次

　　3.當(dāng)上市后數(shù)據(jù)顯示對(duì)現(xiàn)有的臨床評(píng)價(jià)有影響時(shí)需要主動(dòng)更新!

　　對(duì)于生產(chǎn)商的建議

　　1.相比于第三版，第四版給予了更多的指南，生產(chǎn)商應(yīng)從中全面考慮問(wèn)題力求臨床評(píng)估文件完整性和科學(xué)性。

　　2.生產(chǎn)商應(yīng)關(guān)注第四版相比與第三版的差異性，使臨床評(píng)估文件符合最新法規(guī)的要求。

　　3.生產(chǎn)商除了關(guān)注CE相關(guān)法規(guī)外，也應(yīng)關(guān)注本國(guó)和其他擬出口國(guó)家的臨床評(píng)估要求。隨著國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局和CE以及FDA法規(guī)當(dāng)局的溝通利益密切，可以看出藥監(jiān)局的臨床評(píng)估指南，對(duì)于CE的臨床評(píng)估指南有一定的參考和借鑒意義。

　　4.生產(chǎn)商應(yīng)將臨床評(píng)估程序納入質(zhì)量體系，并應(yīng)綜合考慮擬銷售國(guó)家的相關(guān)臨床試驗(yàn)/評(píng)估的法規(guī)要求。

　　關(guān)于MEDDEV2.7.1 Rev 4，我公司可以協(xié)助您做好如下工作：

　　1、協(xié)助建立臨床評(píng)價(jià)程序;

　　2、建立臨床評(píng)價(jià)方案

　　3、尋找等同產(chǎn)品，進(jìn)行等同分析;

　　4、搜索文獻(xiàn)及其他臨床數(shù)據(jù);

　　5、臨床數(shù)據(jù)分析;

　　6、完成臨床評(píng)價(jià)報(bào)告